揭示抗CRISPR蛋白阻斷CRISPR系統(tǒng)機(jī)制，想象一下細(xì)菌和病毒一直處于軍備競賽之中。對很多細(xì)菌而言，一種抵抗病毒感染的防御線是一種復(fù)雜的RNA引導(dǎo)的“免疫系統(tǒng)”，即CRISPR-Cas。這個免疫系統(tǒng)的核心是一種識別病毒DNA和觸發(fā)它破壞的監(jiān)視復(fù)合物。然而，病毒能夠反擊，利用抗CRISPR蛋白讓這種監(jiān)視復(fù)合物不能夠發(fā)揮功能。但是，在此之前，沒有人準(zhǔn)確地知道這些抗CRISPR蛋白如何發(fā)揮作用。
   如今，來自美國國家過敏癥與傳染病研究所、斯克里普斯研究所、蒙大拿州立大學(xué)、加州大學(xué)舊金山分校和加拿大多倫多大學(xué)的研究人員解析出病毒抗CRISPR蛋白附著到一種細(xì)菌CRISPR監(jiān)視復(fù)合物上時的結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)抗CRISPR蛋白的作用機(jī)制是封鎖CRISPR識別和攻擊病毒基因組的能力。一種抗CRISPR蛋白甚至“模擬”DNA，讓這種crRNA（CRISPR經(jīng)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的RNA）引導(dǎo)的檢測機(jī)器脫軌。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年3月23日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Structure Reveals Mechanisms of Viral Suppressors that Intercept a CRISPR RNA-Guided Surveillance Complex”。論文通信作者為來自斯克里普斯研究所的Gabriel C. Lander和來自蒙大拿州立大學(xué)的Blake Wiedenheft。
   如果說CRISPR復(fù)合物聽起來很熟悉，那是因為它們是新一波基因組編輯技術(shù)的zui前沿。CRISPR是規(guī)律間隔性成簇短回文重復(fù)序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeat）的簡稱，Cas是CRISPR相關(guān)蛋白的簡稱。科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)他們能夠利用CRISPR降解病毒RNA的天然能力，并且使用CRISPR系統(tǒng)從幾乎任何一種有機(jī)體中移除不想要的基因。
   Lander說，“盡管CRISPR-Cas9是遠(yuǎn)近聞名的CRISPR系統(tǒng)，但是存在19種不同類型的CRISPR系統(tǒng)。每種CRISPR系統(tǒng)可能具有*的優(yōu)勢用于基因工程。它們是巨大的未開發(fā)資源。我們更多地了解這些系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，我們就能夠更多地利用它們作為基因組編輯工具。”
   利用一種被稱作冷凍電鏡的高分辨率成像技術(shù)，這些研究人員發(fā)現(xiàn)了CRISPR系統(tǒng)和抗CRISPR蛋白的三個重要的方面。
   首先，他們準(zhǔn)確地觀察這種CRISPR監(jiān)視復(fù)合物如何識別病毒遺傳物質(zhì)以便發(fā)現(xiàn)它應(yīng)當(dāng)在何處發(fā)起攻擊。這種監(jiān)視復(fù)合物中的蛋白像握手那樣纏繞在細(xì)菌crRNA的周圍，讓這種crRNA的特定片段暴露出來。這種特定片段掃描病毒DNA，尋找它們能夠識別的基因序列。
   Lander說，“這種系統(tǒng)能夠快速地讀取非常長的DNA序列，并且準(zhǔn)確地找到它的靶位點。”如果這種CRISPR系統(tǒng)識別出一種病毒DNA靶標(biāo)，那么這種監(jiān)視機(jī)器招募其他的分子來摧毀這種病毒的基因組。
   再者，這些研究人員分析了病毒抗CRISPR蛋白如何癱瘓這種監(jiān)視復(fù)合物。他們發(fā)現(xiàn)一種抗CRISPR蛋白覆蓋住crRNA的這個暴露片段，從而阻止這種CRISPR系統(tǒng)掃描病毒DNA。
   Lander解釋道，“這些抗CRISPR蛋白阻止細(xì)菌識別病毒DNA。”他認(rèn)為這些抗CRISPR蛋白是“非常機(jī)智的”，這是因為它們似乎經(jīng)過進(jìn)化，靶向這種CRISPR系統(tǒng)的一個至關(guān)重要的部分。如果細(xì)菌讓這種CRISPR系統(tǒng)發(fā)生突變來避免病毒攻擊，那么這種系統(tǒng)將會不再發(fā)揮功能。他說，“CRISPR系統(tǒng)在不用*改變它用來識病毒DNA的機(jī)制的情形下，就不能夠逃避這些抗CRISPR蛋白的作用。”
   另一種抗CRISPR蛋白采用一種不同的策略。基于這種抗CRISPR蛋白的結(jié)合位置和負(fù)電荷，這些研究人員認(rèn)為它起著模擬DNA的作用，誘導(dǎo)CRISPR結(jié)合這種抗CRISPR蛋白，而不是入侵的病毒DNA。
   Lander說，“這些發(fā)現(xiàn)是比較重要的，這是因為我們已知道抗CRISPR蛋白阻斷細(xì)菌的防御，我們并不曾知道這是如何實現(xiàn)的。”
   這些研究人員認(rèn)為這種對抗CRISPR蛋白的新認(rèn)識可能zui終導(dǎo)致人們開發(fā)出更加復(fù)雜的和更加的基因編輯工具。抗CRISPR蛋白可能能夠被用于CRISPR系統(tǒng)之中來迅速阻斷基因編輯，或者科學(xué)家們可能能夠降解抗CRISPR蛋白來觸發(fā)基因編輯。Lander說，“它們可能作為CRISPR系統(tǒng)的一種啟動-關(guān)閉開關(guān)發(fā)揮作用。”